Curcumine contre tempête de cytokines

L’effet inhibiteur de la curcumine sur la tempête de cytokines induite par le virus et son utilisation potentielle dans la pneumonie sévère associée

Par : Ziteng Liu 1,2 et Ying Ying 1,3* 

1 Laboratoire clé de la province du Jiangxi sur les agents pathogènes des tumeurs et la pathologie moléculaire, École des sciences médicales de base, Université de Nanchang, Nanchang, Chine. 2 Programme conjoint de Nanchang, Queen Mary School, Université de Nanchang, Nanchang, Chine. 3 Département de physiopathologie, École des sciences médicales de base, Université de Nanchang, Nanchang, Chine

 

L’infection à coronavirus, y compris le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SRAS-CoV2, provoque des maladies redoutables qui peuvent être mortelles en raison d’une insuffisance pulmonaire et d’une tempête systémique de cytokines.

Le développement de la pneumonie évoquée par le coronavirus est associé à des réponses inflammatoires excessives dans les poumons, connues sous le nom de «tempêtes de cytokines», qui entraînent un œdème pulmonaire, une atélectasie et une lésion pulmonaire aiguë (ALI) ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë fatale (ARDS). 

Aucun médicament n’est disponible pour supprimer efficacement les lésions pulmonaires provoquées par une réponse immunitaire excessive. 

À la lumière de la faible toxicité et de son activité antioxydante, anti-inflammatoire et antivirale, il est plausible de supposer que la curcumine pourrait être utilisée comme médicament thérapeutique pour la pneumonie virale et l’ALI/ARDS. 

Par conséquent, dans cette revue, nous résumons les preuves croissantes obtenues à partir d’études précliniques utilisant des modèles animaux de pneumonie mortelle où la curcumine exerce des effets protecteurs en régulant l’expression de facteurs pro- et anti-inflammatoires tels que IL-6, IL-8, IL-10 et COX- 2, favorisant l’apoptose des cellules PMN et piégeant les espèces réactives de l’oxygène (ROS), ce qui exacerbe la réponse inflammatoire. 

Ces études justifient que la curcumine peut être utilisée comme agent thérapeutique contre la pneumonie et l’ALI/ARDS chez l’homme résultant d’une infection coronavirale.

Histoire de virus

Au cours de la pandémie de grippe espagnole en 1917-1918, il a été constaté que les décès n’étaient pas seulement observés chez les personnes âgées à faible immunité, mais aussi chez les jeunes avec une immunité normale. 

Dans le cadre d’une réponse immunitaire robuste dans les cas graves, le virus déclenche une suraction du système immunitaire, produisant un grand nombre de facteurs inflammatoires, ce qui provoque de graves dommages aux poumons et manifeste un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), entraînant une mortalité élevée. 

Les mêmes effets néfastes de la sur-réaction immunitaire ont été observés dans les épidémies de coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV) ( Huang et al., 2005 ; Channappanavar et Perlman, 2017 ), du syndrome respiratoire du Moyen-Orient CoV (MERS-CoV) ( Channappanavar et Perlman, 2017), les virus de la grippe aviaire hautement pathogènes (y compris H5N1 et H7N9) ( Kalil et Thomas, 2019 ) et le nouveau coronavirus (SRAS-CoV2) ( Yao et al., 2020 ).

L’inflammation dans des conditions physiologiques est un mécanisme de protection qui agit pour éliminer les agents exogènes envahissant les corps vivants, éliminer les tissus et cellules nécrotiques et favoriser la réparation des dommages ( Netea et al., 2017 ). 

On dit que l’inflammation initie une réponse immunitaire protectrice lorsqu’elle est confinée aux tissus affectés localement. Cependant, lorsque le mécanisme de régulation négative est supprimé, une réaction inflammatoire persistante et étendue se produit, qui peut atteindre des niveaux pathologiques provoquant des dommages systémiques mortels ( Torres et al., 2017). 

Une telle réponse inflammatoire, y compris la surproduction de cellules immunitaires et de cytokines pro-inflammatoires, est définie comme la tempête de cytokines qui se produit généralement lors d’une infection virale et provoque une lésion pulmonaire aiguë (ALI) et un SDRA. 

Les symptômes qui en résultent comprennent une congestion, une atélectasie et un œdème pulmonaire, qui affectent les échanges d’oxygène dans les poumons et entraînent éventuellement la mort ( Wheeler et Bernard, 2007 ).

Il n’y a pas de régime efficace pour la tempête de cytokines et les lésions pulmonaires qui en résultent. Par conséquent, des médicaments pour supprimer la tempête de cytokines sont nécessaires de toute urgence pour traiter une infection virale mortelle qui provoque des lésions pulmonaires et le SDRA.

La curcumine[(1E,6E)-1,7bis(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-1,6-heptadiène-3,5-dione] est un médicament naturel principalement extrait des plantes du Curcuma longa qui a une longue histoire être utilisé chez l’homme dans le traitement de maladies inflammatoires diverses sans effets secondaires manifestes. 

De nombreuses études in vitro et in vivo indiquent que la curcumine a une activité antioxydante, anti-inflammatoire, anticancéreuse et antidiabétique ( Xu et al., 2018 ).

Plusieurs investigations cliniques ont rapporté des effets bénéfiques dans le traitement des maladies cardiovasculaires, du syndrome métabolique ou du diabète, et des maladies infectieuses, notamment virales ( Yang et al., 2014 ; Basu et al., 2013 ; Amalraj et al., 2017 ; Alizadeh et al. ., 2018Asadi et al., 2019 ). 

Toutes ces découvertes cliniques indiquent que la curcumine atténue ces maladies principalement via la modulation des réponses immunitaires. 

En effet, certaines études précliniques ont indiquées que la curcumine pouvait inhiber la tempête de cytokines induite par l’infection virale ( Dai et al., 2018 ; Richart et al., 2018 ; Praditya et al., 2019 ; Vitali et al., 2020 ). 

Par conséquent, dans cette revue, nous décrivons la relation entre les infections virales et la tempête de cytokines et discutons de l’utilisation potentielle de la curcumine dans le traitement du SDRA déclenché par une infection virale. 

Nous espérons fournir des informations et des références utiles aux cliniciens dans la lutte contre la pneumonie grave dévastatrice causée par le SRAS-CoV2, une pandémie mondiale actuelle.

 

Infection virale et tempête de cytokines expliquées

La tempête de cytokines résulte de différents facteurs qui pourraient dériver d’origines auto-immunes, inflammatoires, iatrogènes et infectieuses ( Behrens et Koretzky, 2017 ). 

Elle se caractérise par la production de quantités excessives de cytokines inflammatoires à la suite d’une activation et d’une amplification anticipées incontrôlées des cellules immunitaires. 

Ses manifestations cliniques comprennent une inflammation systémique, une défaillance multiviscérale, une hyperferritinémie, appelée « syndrome de tempête de cytokines » et pourraient être mortelles si elles ne sont pas traitées.

Dans des conditions physiologiques, les niveaux de cytokines à l’état d’équilibre sont maintenus par une régulation négative et positive de leur expression ( Behrens et Koretzky, 2017 ). 

Une grande quantité de virus dans le corps induira une réaction immunitaire innée et adaptative excessive, déclenchant la libération extravagante de cytokines et l’activation des lymphocytes. 

Le point commun aux syndromes de tempête de cytokines engendrés par toutes les agressions est une perte de régulation négative de la production de cytokines inflammatoires, qui à son tour entraîne une régulation de rétroaction positive, conduisant à une inflammation à croissance exponentielle et à une défaillance multiviscérale.

À un stade précoce, l’infection virale incite les cellules hôtes à générer des cytokines et des chimiokines, des médiateurs inflammatoires et l’apoptose des cellules hôtes, qui attirent ensuite les cellules immunitaires vers les zones endommagées ( Liu et al., 2016). 

Les macrophages, les cellules dendritiques et les mastocytes engloutissent des fragments d’antigène, des virus et des cellules endommagées porteuses de virus, ce qui déclenche la production de médiateurs inflammatoires. 

Les cellules myéloïdes, y compris les monocytes, les neutrophiles et les cellules dendritiques, contiennent de multiples récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) à leur surface pour les aider à reconnaître et à se lier aux virus via des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) tels que l’ARN/ADN viral ou les dommages- motifs moléculaires associés (DAMP) à partir de tissus et de cellules nécrotiques dans l’inflammation aseptique. 

Par la suite, les cellules immunitaires sont activées et produisent le facteur-α de nécrose des cytokines pro-inflammatoires, y compris les tumeurs (TNF-α), l’ interleukine (par exemple, IL-1β, IL-6), et l’ interféron-gamma (IFN-γ) ( Taniguchi et Karine, 2018).

La libération de cytokine provoque une augmentation de la perméabilité vasculaire ; par conséquent, les leucocytes migrent de plus en plus vers les tissus endommagés par margination, roulement, adhérence, transmigration et chimiotaxie.

Les leucocytes activés libèrent simultanément des prostaglandines et des facteurs inflammatoires, et activent le système du complément, produisant des composants C3a et C5a qui tuent les agents pathogènes ( Medzhitov, 2008 ; Straub et al., 2015 ; Netea et al., 2017 ).

Un effet supplémentaire des cytokines est d’activer la NADPH oxydase dans les leucocytes, conduisant à la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) telles que le superoxyde, les radicaux hydroxyles et l’oxygène singulet ( Liu et al., 2016 ). 

D’une part, les ROS aident à éliminer les protéines, les lipides et les acides nucléaires des cellules endommagées et à activer les cellules immunitaires pour éliminer les micro-organismes étrangers par des mécanismes extracellulaires ( Zhang et al., 2016 ). 

D’autre part, ROS agit comme un second messager pour réguler les événements de signalisation intracellulaire. 

Par exemple, il active le facteur nucléaire-κB (NF-κB) pour favoriser une production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires telles que TNF-α, IL-6, IL-8 et d’autres facteurs inflammatoires ( Baldwin, 1996 ; Cohen et al ., 2009 ;Zhang et al., 2016 ; Hellebrekers et al., 2018 ; Khan et Khan, 2018 ). 

Par conséquent, les cytokines pro-inflammatoires et les ROS exercent une régulation rétroactive de leur production.

La réponse inflammatoire peut être désactivée par la cytokine anti-inflammatoire IL-10 ( Opal et DePalo, 2000 ). 

Les entrées régulatrices positives et négatives maintiennent une immunité innée normale. Cependant, si l’équilibre est perturbé dans certains cas, par exemple, l’inhibition de la cytokine immuno-suppressive IL-10, une tempête de cytokines a lieu. 

Les infections par des virus tels que Ebola, la grippe aviaire, la dengue et le coronavirus peuvent entraîner des tempêtes de cytokines, produisant une quantité massive de cytokines pro-inflammatoires.

L’action concertée de ces médiateurs inflammatoires provoque la destruction des tissus et des cellules, se manifestant par des syndromes cliniques tels qu’un œdème pulmonaire étendu, une hémorragie alvéolaire, un SDRA et des défaillances multiviscérales ( Matthay et Zimmerman, 2005 ; Lau et al., 2013Sordillo and Helson, 2015Channappanavar and Perlman, 2017Amini et al., 2018)

FIGURE 1
tempête de cytokines

Figure 1. Le diagramme des lésions pulmonaires causées par les tempêtes de cytokines induites par le virus. (A) Les virus attaquent les cellules épithéliales alvéolaires et sont reconnus par les cellules dendritiques et les macrophages, qui libèrent alors des cytokines. (B) Les cytokines et les chimiokines aident les globules blancs du sang à atteindre les alvéoles. (C) Les cellules présentatrices d’antigène (cellules dendritiques) activent les lymphocytes. Les lymphocytes activés produisent et libèrent de grandes quantités de cytokines tout en attaquant les cellules épithéliales alvéolaires infectées. (D) Induire une tempête de cytokines et un syndrome de fuite capillaire. (E) Provoque une atélectasie, un œdème pulmonaire, une congestion pulmonaire et un SDRA.

Il existe des preuves claires de patients infectés par un coronavirus présentant à la fois des niveaux élevés de cytokines et des changements pathologiques dans les poumons ( Wang et al., 2007 ; Channappanavar et al., 2016 ; Chen et al., 2020 ; Wu et al., 2020 ). 

Par exemple, dans le plasma des patients COVID-19, des concentrations élevées d’IL-2, IL-6 et IL-7 ont été observées ( Chen et al., 2020 ; Green, 2020 ; McGonagle et al., 2020 ; Wu et al. al., 2020 ). 

En particulier, l’IL-6 était significativement élevée chez les patients gravement malades atteints de SDRA par rapport aux patients sans SDRA et était statistiquement significativement corrélée avec le décès ( Wu et al., 2020). 

Les deux patients présentant des symptômes légers ou sévères avaient une pneumonie et 29% des patients ont développé un SDRA ( Wang et al., 2020 ).

La curcumine inhibe la réaction inflammatoire

Inhibition de la production de cytokine pro-inflammatoire

De nombreuses études in vivo et in vitro ont montré que la curcumine et ses analogues inhibent considérablement la production et la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α ( Avasarala et al., 2013 ; Zhang et al., 2015 ; Dai et al., 2018 ; Zhang et al., 2019 ). 

Dans cette optique , Zhang et al. (2019)ont observé que l’administration pulmonaire directe de curcumine solubilisée diminue considérablement les cytokines pro-inflammatoires IL-1β, IL-6, TNF-α dans les cellules BAL, le poumon et le sérum de souris atteintes d’une pneumonie sévère induite par Klebsiella. 

En outre, la curcumine diminue également l’expression de nombreux autres médiateurs inflammatoires, notamment MCP1 (CCL2), MIPI1 (CCL3), GROα (CXCL1), GROβ (CXCL2), IP10 (CXCL10), SDF1 (CXCL12), MMP-2, IFN- γ, et MMP-9, qui régulent l’activité des cellules immunitaires et des réponses inflammatoires et favorisent la fibrose pulmonaire après infection ( Sordillo et Helson, 2015 ; Dai et al., 2018 ).

Le mécanisme sous-jacent à la modulation de l’inflammation par la curcumine a été largement étudié et engage diverses voies de signalisation, parmi lesquelles NF-κB joue un rôle essentiel ( Cohen et al., 2009 ; Salminen et al., 2011 ; Han et al., 2018 ). 

Il a été rapporté que la curcumine régule efficacement la signalisation NF-κB par le biais de plusieurs mécanismes ( Figure 2 ) : Premièrement, la curcumine inhibe l’activation d’IKKβ ( Cohen et al., 2009 ). 

Dans une étude sur des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou recevant de la curcumine, une activité réduite d’IKKβ a été observée dans des échantillons de salive, associée à une diminution de l’expression de l’IL-8, du TNF-α et de l’IFN-γ ( Kim et al., 2011). 

Deuxièmement, la curcumine améliore l’expression ou la stabilité de IκBα ( Jobin et al., 1999 ; Han et al., 2018 ; Chen et al., 2019 ). 

La curcumine inhibe la dégradation d’IκBα, la phosphorylation de l’IκB serine 32 pour bloquer l’activation de NF-κB médiée par les cytokines et ainsi l’expression du gène pro-inflammatoire ( Jobin et al., 1999 ). 

Troisièmement, la curcumine active l’AMPK ( Han et al., 2018 ). Il a été documenté que la curcumine bloque la signalisation NF-κB lors de l’infection par le virus de la grippe A (IAV) en raison de l’activation de l’AMPK ( Han et al., 2018 ). 

Quatrièmement, la curcumine agit sur p65 pour perturber la voie NF-κB ( Xu et Liu, 2017). L’infection par l’IAV a entraîné une diminution de p65 dans le cytosol des macrophages et une augmentation correspondante du noyau, où il forme un complexe fonctionnel avec NF-κB, régulant finalement à la hausse la transcription des cytokines pro-inflammatoires. 

En revanche, l’utilisation de curcumine bloque la translocation nucléaire de NF-κB et de p65, régulant à la baisse la transcription des gènes des cytokines ( Xu et Liu, 2017 ).

FIGURE 2

Figure 2. La curcumine inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires en ciblant la voie NF-κB. La curcumine cible la signalisation NF-κB en inhibant l’activation d’IKKβ, en améliorant l’expression ou la stabilité d’IκBα, en activant l’AMPK et en ciblant P65.

Il a été rapporté que d’autres médiateurs inflammatoires sont régulés par la curcumine. L’une d’entre elles est la cyclooxygénase 2 (COX-2), une enzyme clé pour la synthèse de la prostaglandine ( Khan et Khan, 2018 ). 

Dans un modèle animal de maladie pulmonaire obstructive chronique, il a été démontré que le traitement à la curcumine inhibe efficacement la dégradation d’IκBα et perturbe la production de COX-2 ( Yuan et al., 2018 ). 

En plus de perturber la voie NF-κB, la curcumine inhibe l’expression induite par le virus des gènes TLR2/4/7, MyD88, TRIF et TRAF6, et bloque également la phosphorylation induite par l’IAV d’Akt, p38, JNK ( Sordillo et Helson , 2015 ).

Régulation des cytokines anti-inflammatoires

Contrairement à son effet négatif sur les molécules pro-inflammatoires, il a été démontré que la curcumine régule positivement les cytokines anti-inflammatoires, en particulier l’IL-10 ( Larmonier et al., 2008 ; Chen et al., 2018 ; Mollazadeh et al., 2019 ; Chai et al., 2020 ). 

Ce dernier est un régulateur négatif essentiel des réponses inflammatoires et est sécrété par les cellules dendritiques qui se lient au DAMP libéré par les cellules endommagées lors de réactions inflammatoires aseptiques ou antigéniques. 

L’IL-10 agit sur les monocytes inflammatoires pour réduire la libération de TNF-α, IL-6 et ROS, atténuant ainsi les dommages tissulaires causés par la réponse inflammatoire continue ( Bamboat et al., 2010 ). 

De plus, l’IL-10 entraîne la différenciation des Tregs (Mollazadeh et al., 2019 ). 

Une première étude a montré que l’IL-10 réduit l’expression de la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) sur les niveaux vasculaire pulmonaire et TNF-α, ce qui entraîne une réduction de l’expression de la myéloperoxydase et du nombre de neutrophiles dans les fluides BAL, par conséquent soulager les lésions pulmonaires ( Mulligan et al., 1993 ).

De nombreuses études ont révélé que la curcumine et les curcuminoïdes augmentent puissamment l’expression, la production et l’activité de l’IL-10 ( Larmonier et al., 2008 ; Chen et al., 2018 ; Mollazadeh et al., 2019 ; Chai et al., 2020 ) . Chai et al. (2020) ont décrit l’effet de la curcumine sur l’ALI/ARDS en utilisant un modèle de souris ALI induit par la ligature et la ponction caecale (CLP).

Dans cette étude, la curcumine atténue sensiblement les lésions pulmonaires en induisant la différenciation des cellules T régulatrices (Tregs) et en régulant positivement la production d’IL-10. 

Des effets similaires ont été observés dans le modèle neuropathique, le modèle de colite et d’autres maladies inflammatoires. 

Par conséquent, dans le contexte de l’inflammation, la curcumine peut agir comme une arme à double tranchant, en régulant à la baisse les cytokines pro-inflammatoires et en régulant à la hausse l’IL-10 anti-inflammatoire ( Chai et al., 2020 ).

Récupération des ROS

Il a été décrit que la curcumine agit pour piéger directement les ROS en tant qu’antioxydant polyphénolique ( Wang et al., 2008 ). 

La curcumine a deux groupes actifs, l’un hydroxy hydrogène sur le cycle benzénique qui a un effet antioxydant et l’autre un fragment β-dicétone. 

Des expériences in vitro ont montré que la curcumine piégeait efficacement l’élimination des ROS et l’antioxydation, la curcumine s’est avérée efficace pour piéger le radical anionique superoxyde produit en éclairant la riboflavine et l’OH  produit par la réaction de Fenton. 

La curcumine inhibe également la peroxydation de la lécithine et les dommages oxydatifs de l’ADN causés par les ROS ( Wang et al., 2008 ).

La capacité de la curcumine à piéger les ROS peut être indirecte via une régulation enzymatique. 

Par exemple, la curcumine peut réguler positivement la superoxyde dismutase 2 (SOD2), une enzyme clé pour convertir O 2– en H 2 O 2 , qui est ensuite réduit en H 2 O par le système redox du glutathion (GSH) ( Forrester et al., 2018 ) . 

Dans une étude examinant les lésions hépatiques chez le rat, il a été démontré que le système redox du GSH est inhibé par l’antagoniste de l’acide folique, le méthotrexate, entraînant des dommages oxydatifs hépatiques. 

La curcumine est capable d’inverser cet effet et d’améliorer l’efficacité de la SOD afin de maintenir l’équilibre oxydant/antioxydant et d’atténuer les dommages au foie ( Hemeida et Mohafez, 2008). 

Récemment, la curcumine a été signalé à opposer à l’effet de ROS sur l’ expression des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-1b, IL-18) par la régulation négative de la protéine interagissant avec la thiorédoxine / NLR pyrine domaine contenant 3 (TXNIP / NLRP3) ( Ren et al ., 2019 ).

 

Activité antivirale de la curcumine

De nombreuses études ont documenté que la curcumine perturbe le processus d’infection virale via de multiples mécanismes, notamment le ciblage direct des protéines virales, l’inhibition de la production de particules et de l’expression des gènes, et le blocage de l’entrée, de la réplication et du bourgeonnement du virus ( Wen et al., 2007 ; Basu et al. , 2013 ; Ou et al., 2013 ; Du et al., 2017 ; Kannan et Kolandaivel, 2017 ; Yang et al., 2017 ; Dai et al., 2018 ; Praditya et al., 2019 ). 

Une récente étude in vitro a démontré que la curcumine inhibe le virus du syndrome respiratoire (VRS) en bloquant l’attachement aux cellules hôtes ( Yang et al., 2017). 

Dans cette étude, la curcumine s’est également avérée empêcher la réplication du VRS dans les cellules épithéliales nasales humaines. 

Des preuves supplémentaires suggèrent que la curcumine inhibe l’attachement à la reproduction et au VRS du porc (PRRSV), peut-être en perturbant la fluidité des enveloppes virales ( Du et al., 2017 ). 

La curcumine bloque également l’infection virale en inhibant la fusion cellulaire médiée par le PRRSV, l’internalisation du virus et le décapage ( Du et al., 2017 ).

Pendant un siècle, différents sous-types d’IAV, H1N1, H2N2, H3N2 et H5N1 ont été la principale cause d’épidémies pandémiques dans le monde. 

Il a été rapporté que la curcumine et ses dérivés ont une affinité de liaison élevée avec l’hémagglutinine (HA), une glycoprotéine de capside majeure du virus de la grippe qui médie l’attachement du virus ( Kannan et Kolandaivel, 2017 ). 

Ou et al. (2013) ont démontré que la curcumine interagit avec l’HA et perturbe l’intégrité de la structure membranaire pour bloquer la liaison du virus aux cellules hôtes et empêcher l’entrée de l’IAV. 

Dans une autre étude avec des cellules infectées par l’IAV, il a été constaté que la curcumine inactive directement diverses souches d’IAV, perturbe leur adsorption et inhibe leur réplication ( Dai et al., 2018). 

De plus, l’étude a montré que la curcumine inhibe l’absorption et la réplication de l’IAV en activant l’axe NF-E2-related factor 2 (Nrf2)-hemeoxygenase-1 (HO-1), une signalisation anti-inflammatoire et antioxydante classique, qui possède une activité antivirale ( Dai et al., 2018 ).

De plus, la curcumine agit contre le SRAS-CoV ( Wen et al., 2007 ). En conséquence, une étude sur l’activité anti-SRAS-CoV de 221 phytocomposés a révélé que 20 M de curcumine présentaient des effets inhibiteurs significatifs dans un essai d’effet cytopathogène (CPE) à base de cellules Vero E6. 

Les auteurs ont présenté des preuves d’un effet léger de la curcumine contre la réplication du SRAS-CoV et de l’effet inhibiteur de la curcumine sur l’activité de la protéase SARS-CoV 3CL, qui est essentielle pour la réplication du SRAS-CoV. 

Cette étude fournit des preuves prometteuses de la curcumine en tant qu’agent potentiel anti-SRAS-CoV ( Wen et al., 2007 ).

 

La curcumine soulage l’exsudation et l’œdème causés par l’inflammation

L’inflammation joue un rôle central dans la pathogenèse des complications pulmonaires d’une infection virale, qui se manifestent par un œdème pulmonaire, une hémorragie, une infiltration de neutrophiles et un épaississement alvéolaire. 

Des études indiquent que la curcumine et ses analogues sont capables d’atténuer les lésions pulmonaires ( Suresh et al., 2012 ; Avasarala et al., 2013 ; Zhang et al., 2015 ; Xiao et al., 2019 ). 

L’infiltration de polynucléaires neutrophiles (PMN) est associée à un œdème pulmonaire et pourrait libérer des oxydants et des protéases, ce qui endommagerait par conséquent la membrane alvéolo-capillaire, entraînant une fuite de protéines plasmatiques hors des vaisseaux sanguins, provoquant ainsi un œdème pulmonaire ( Matthay et Zimmerman, 2005). 

Il a été démontré que la curcumine peut inhiber l’infiltration des PMN, y compris (GR1 + ), CD4 + , les cellules B CD19 + , les cellules NK et les cellules CD8 + T, et favoriser l’apoptose des PMN en augmentant le niveau de P-p38 ( Avasarala et al., 2013 ). 

Plus récemment, Xiao et al. (2019) ont rapporté que l’analogue de curcumine C66 protège l’ALI induite par les lipopolysaccharides (LPS) par la suppression de la voie JNK et l’inhibition subséquente de l’expression des cytokines inflammatoires. 

Des effets protecteurs similaires de la curcumine ont été rapportés dans le modèle de rongeur de lésion pulmonaire induite par le ventilateur ( Wang et al., 2018 ) et d’ ALI induite par Staphylococcus S.aureus (Xu et al., 2015 ) comme en témoigne l’atténuation de l’infiltration cellulaire inflammatoire, l’œdème pulmonaire en raison de ses effets anti-inflammatoires et antioxydants. 

Dans un modèle de maladie pulmonaire obstructive chronique, le traitement à la curcumine réduit efficacement le degré d’inflammation des voies respiratoires et perturbe le remodelage des voies respiratoires en inhibant la prolifération des cellules épithéliales bronchiques ( Yuan et al., 2018 ).

Mécaniquement, la curcumine protège le poumon en inhibant l’inflammation et la production de ROS par la régulation de plusieurs voies de signalisation engageant le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes γ (PPARγ) ( Cheng et al., 2018 ), JNK ( Xiao et al., 2019 ), NF- κB ( Suresh et al., 2012 ; Wang et al., 2018 ) et Nrf2 ( Dai et al., 2018 ; Han et al., 2018 ). 

Notamment, le rôle de la curcumine dans la régulation de Nrf2/HO-1 a été rapporté dans l’infection par l’IAV ( Dai et al., 2018 ; Han et al., 2018). 

Le Nrf2 améliore l’expression de HO-1, une molécule immunorégulatrice et anti-inflammatoire, et d’autres enzymes pour maintenir l’homéostasie redox. 

L’expression accrue de HO-1 peut atténuer le remodelage pathologique du poumon lors d’une infection virale et augmenter le taux de survie chez les souris après une infection par IAV. 

Il a été démontré que la curcumine stimule la transcription de Nrf2 et améliore ainsi l’expression de HO-1 in vivo , protégeant les alvéoles de la fusion, du gonflage et de l’agrandissement, et diminuant l’exsudation inflammatoire des protéines dans les espaces alvéolaires après l’infection ( Dai et al., 2018 ; Han et al ., 2018 ).

 

La curcumine supprime la fibrose

L’ALI après l’infection virale est souvent suivie d’une fibrose pulmonaire, qui peut entraîner la mort. Il a été rapporté que la curcumine peut inhiber la fibrose pulmonaire. 

Ainsi, chez les souris traitées au paraquat, le dépôt de collagène dans les poumons provoque une fibrose diffuse, tandis que le traitement à la curcumine réduit le dépôt de collagène et ralentit le développement de la fibrose pulmonaire ( Chen et al., 2017 ). 

Dans le modèle de lésion pulmonaire radio-induite, l’accumulation de cytokines et le dépôt de collagène se produisent dans l’espace interstitiel, en même temps que la fibrose du tissu pulmonaire ( Amini et al., 2018 ). 

Cependant, la curcumine réduit l’expression de cytokines telles que l’IL-4 et le TGF-β, inhibe l’infiltration des macrophages et des lymphocytes et améliore la fibrose ( Amini et al., 2018). 

Dans une autre étude sur l’ALI utilisant un modèle murin infecté par un réovirus, le traitement à la curcumine inhibe efficacement la production d’ARNm de collagène et de procollagène I ( Avasarala et al., 2013). 

L’α-SMA, un marqueur de la transition épithéliale vers le mésenchyme, et la ténascine-C (TN-C), qui sont tous deux des indicateurs de fibrose pulmonaire, sont fortement exprimés dans le parenchyme pulmonaire adulte après ALI. 

L’expression élevée de la E-cadhérine, accompagnée d’une prolifération et d’une réparation cellulaires, est associée au remodelage pulmonaire après une lésion pulmonaire.

Le traitement à la curcumine réduit l’expression de TN-C, -SMA et E-cadhérine atténue la différenciation des myofibroblastes et atténue la fibrose pulmonaire.

De plus, la curcumine diminue l’expression du récepteur II du TGF-β (TGF-ß RII), suggérant qu’elle prévient la fibrose pulmonaire médiée par le TGF-β. Dans des expériences de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine/SiO2/amiodarone, il a également été démontré que la curcumine réduit directement l’expression de la protéine TGF-β et de son ARNm ( Avasarala et al., 2013). 

Toutes ces études soutiennent que la curcumine atténue la fibrose pulmonaire.

Le rôle potentiel de la curcumine dans la prévention et le traitement de l’infection à coronavirus

Au cours des deux dernières décennies, l’infection à coronavirus a attiré beaucoup d’attention en raison de sa mortalité élevée. 

Le consensus des recherches récentes est que la tempête de cytokines joue un rôle crucial dans le développement et la progression de la pneumonie mortelle. 

Parmi ceux qui ont été infectés par le SRAS-CoV en 2003, beaucoup ont manifesté une ALI et développé un SDRA, et le taux de mortalité était supérieur à 10 % ( Peiris et al., 2004 ). 

Des syndromes similaires sont observés dans les infections MERS-CoV, H5N1, H7N9 et SARS-CoV2. Le taux de mortalité élevé par pneumonie mortelle est dû à la suractivation des cellules immunitaires dans les poumons ( Channappanavar et Perlman, 2017 ).

Le ciblage de la tempête de cytokines est considéré comme une stratégie essentielle pour les infections à CoV. En milieu clinique, les glucocorticoïdes ont été utilisés pour traiter la pneumonie virale mortelle et ont montré des avantages thérapeutiques. 

Dans le traitement des patients atteints du SRAS en 2003, les glucocorticoïdes ont été largement utilisés pour supprimer la tempête de cytokines dans les cas graves ( Buchman, 2001 ). 

Cependant, il a été constaté que de fortes doses de glucocorticoïdes créent de nombreux effets secondaires tels que l’ostéoporose et une infection secondaire par d’autres microbes pathogènes, et que de petites doses ont peu d’effet sur l’amélioration des lésions pulmonaires ( Buchman, 2001 ). 

Ces résultats cliniques indiquent qu’il est de plus en plus important de rechercher des agents alternatifs efficaces et peu toxiques.

De nombreuses études sur la pneumonie induite par le virus ont mis en évidence l’utilisation potentielle de la curcumine dans l’amélioration de l’indice pulmonaire et du taux de survie ( Avasarala et al., 2013 ; Xu et Liu, 2017 ; Dai et al., 2018 ; Han et al., 2018 ; Lai et al., 2020 ). 

La curcumine atténue la gravité de la pneumonie virale en inhibant la production de cytokines inflammatoires et la signalisation NF-κB dans les macrophages ( Xu et Liu, 2017 ; Han et al., 2018 ). Il a également été démontré que la curcumine active Nrf2 en association avec un stress oxydatif réduit et inhibe TLR2/4, p38/JNK MAPK et NF-κB en réponse à une infection par IAV ; et en conséquence, la pneumonie est améliorée ( Dai et al., 2018).

Jusqu’à présent, il a été affirmé que la curcumine était bénéfique pour la santé humaine et prévenait les maladies ( DiSilvestro et al., 2012 ; Zhu et al., 2019 ). 

Une étude récente a suggéré qu’une faible dose de curcumine (80 mg/jour) produisait une variété d’actions bénéfiques pour la santé, telles que des actions antioxydantes directes et indirectes ( DiSilvestro et al., 2012 ). 

De plus, l’accumulation de preuves provenant d’études animales a montré que la curcumine prévient le développement d’une pneumonie grave. 

Ainsi, un prétraitement à la curcumine (5 mg/kg/jour) inhibe l’inflammation pulmonaire induite par le paraquat et le remodelage structurel du poumon à une phase précoce de l’ALI ( Tyagi et al., 2016 ). Bansal et Chhibber (2010) ont démontré qu’un prétraitement de souris avec de la curcumine (150 mg/kg) pendant 15 jours avant l’ infection par Klebsiella pneumonia prévient les lésions tissulaires et réduit la pneumonie associée à l’ALI grâce à l’action anti-inflammatoire de la curcumine. 

Le rôle protecteur similaire de la curcumine a été trouvé dans des études précliniques sur la pneumonie d’origine virale.

Le traitement à la curcumine (50 mg/kg/jour) commençant 5 jours avant l’infection par le réovirus 1/L protège les souris CBA/J du développement de l’ALI/ARDS et supprime la fibrose ultérieure ( Avasarala et al., 2013 ). 

Lai et al. (2020)ont rapporté que l’administration pré-infection ou post-infection de curcumine améliore considérablement l’indice pulmonaire et prolonge le taux de survie. 

Fait intéressant, le taux de mortalité est également réduit par la pré-administration avec de la curcumine ( Lai et al., 2020 ). 

Toutes ces études suggèrent que l’administration de curcumine pourrait avoir des effets à la fois prophylactiques et thérapeutiques sur la pneumonie et la mortalité induites par le virus covid et ses variants.

Des études cliniques ont suggéré que la curcumine pourrait être efficace pour améliorer l’inflammation et le traitement des infections virales. 

Un essai clinique mené par Alizadeh et al. (2018) ont démontré que le supplément de nanomicelles de curcumine améliore le stress oxydatif et réduit le biomarqueur inflammatoire, y compris le TNF-α, par rapport à un placebo. 

De plus, une étude contrôlée randomisée de phase II a rapporté que l’application topique de curcumine et de crème à base de plantes médicinales à la curcumine a un taux de clairance du VPH plus élevé que le placebo ( Basu et al., 2013 ).

Actuellement, aucune donnée chez l’homme sur le lien entre la curcumine et l’infection à coronavirus n’est disponible, mais à la lumière de son rôle préventif et thérapeutique dans l’infection virale et les tempêtes de cytokines communes à toutes les infections virales, la curcumine pourrait éventuellement être considérée comme un agent attrayant pour la gestion des infections à coronavirus.

 

Conclusion

Le syndrome de la tempête de cytokines déclenché par des infections virales est le coupable de la mort de nombreuses personnes mal traitées ou tardivement.

Elle est exacerbée par une régulation incontrôlée de la production de cytokines pro-inflammatoires et de ROS, entraînant une pneumonie, une ALI, des défaillances de plusieurs organes et éventuellement la mort.

Aucune thérapie efficace n’est disponible pour le syndrome de la tempête de cytokines et les défaillances pulmonaires et d’autres organes associées.

La curcumine est un extrait naturel de plante avec une sécurité élevée et une faible toxicité, de sorte que les gens le prennent comme complément alimentaire. fibrose et augmente les taux de survie ( Figure 3). 

De plus, sa réplication anti-SRAS-CoV et sa protéase 3CL ont été rapportées dans une étude in vitro ( Wen et al., 2007 ). 

En résumé, les études précliniques que nous avons examinées ici motivent un appel à l’attention sur l’investigation clinique de la curcumine en tant qu’agent thérapeutique pour le syndrome de la tempête de cytokines à la suite d’infections à coronavirus, en particulier la pneumonie causée par le coronavirus.

FIGURE 3
tempête cytokinique

Figure 3. Les effets de la curcumine dans le virus associé à une pneumonie sévère. La curcumine inhibe les lésions pulmonaires induites par le virus grâce à son activité antivirus, anti-inflammatoire et antioxydante. De plus, la curcumine pourrait supprimer la fibrose en ciblant la signalisation TGF-β. Abréviations : Nrf2, facteur nucléaire dérivé des érythroïdes 2 ; NF-κB, facteur nucléaire-κB; PPARγ, récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes ; TNF-α, facteur de nécrose tumorale alpha ; COX2, cyclooxygénase-2; IκB, inhibiteur de kappa B ; IL, interleukine; JNK, c-Jun N-terminal Kinase; TN-C, ténascine-C; α-SMA, actine musculaire lisse alpha.